Farmasi dan Sains: Aspek Pembangunan Dadah

Oleh: Prof. Madya Mohamed Isa Abd. Majid
Dewan Kosmik
Julai 1997

PROSES pembangunan sesuatu dadah pada peringkat awal perkembangan farmasi adalah bebentuk spekulatif. Kecetekan ilmu tentang fungsi badan serta keadaan penyakit pada masa itu menyebabkan penggunaan dadah merupakan proses uji dan pemerhatian menyebabkan lebih banyak kegagalan ditemui dari kejayaan yang dijangkakan.

Walaupun demikian apabila pengalaman serta pemahaman manusia tentang ilmu perubatan digabungkan secara total. Ia berkembang semenjak zaman Ibnu Sina lagi. Bidang farmasi kini menjadi satu disisplin ilmu yang terdiri daripada gabungan di antara kimia dan sains perubatan. Kepentingan setiap bidang ini dapat difahami dengan lebih mudah sekiranya suatu contoh proses pembangunan sesuatu dadah diteliti. Dalam hal ini, proses yang dilalui sebelum sesuatu dadah dapat digunakan oleh pengguna merupakan suatu proses penerokaan serta pendalaman ilmu yang mempastikan bahawa dadah tersebut berkesan di dalam keadaan pemulihan sesuatu penyakit.

Sesuatu dadah baru ditemui sering kali disediakan sebagai suatu bentuk sediaan seperti kapsul untuk memudahkan pengambilan dos dadah yang tepat oleh pengguna. Proses mendapatkan bentuk sediaan sesuatu keadaan paling stabil semasa penyimpanan dan membebaskan bahan aktif (dadah) semasa penggunaan. Setelah suatu bentuk sediaan diperolehi daripada proses formulasi, sediaan tersebut boleh dipasarkan keoada pengguna jika syarat-syarat yang ditetpkan oleh badan kawalan undang-undang dadah di sesebuah negara telah dipenuhi. Di Malaysia, agensi yang terlibat dengan kawalan penggunaan dadah ini dikenali sebagai Pihak Berkuasa Kawalan Dadah (PBKD) yang berpusat di Biro Pengawalan Farmaseutikal Kebangsaan, Petaling Jaya, Selangor Darul Ehsan. Mengikut peraturan seperti yang ditetapkan oleh PBKD, sesuatu bentuk sediaan haruslah selamat digunakan, berkualiti dan mempunyai efikasi. Walaupun kebanyakan dadah disediakan dalam bentuk sediaan yang sesuai disebabkan oleh sifat fizokimia dadah tersebut. Sebagai contoh, gas bius tidak dapat dijadikan sebagai suatu bentuk sediaan kerana ia mudah meruap ke udara. Oleh itu, gas tersebut diberi dalam bentuk sedia ada melalui tangki gas kepada pengguna.

pertimbangan keselamatan sesuatu bentuk sediaan diambil dari kajian saintifik ke atas bentuk sediaan tersebut serta mencirikan parameter keselamatan seperti indeks terapeutik, iaitu nisbah dos kematian untuk 50% haiwan ujian dengan dos efektif untuk 50% haiwan ujian, kesan sampingan yang berlaku dan tindakbalas dadah. Untuk mendapatkan suatu bentuk sediaan yang berkualiti, ujian-ujian berikut dilakukan:

1. Ujian kandungan setiap bahan aktif dalam suatu bentuk sediaan
2. Ujian kandungan bahan aktif dalam suatu bentuk sediaan
3. Bebas daripada bendasing
4. Ujian kestabilan bahan aktif semasa penyimpanan

Penentuan kesan efikasi sesuatu bentuk sediaan diperolehi dengan mendapatkan data keberkesanan sediaan secara klinik. Ini biasanya dilakukan ke atas individu sihat dan pesakit bagi mendapatkan maklumat keberkesanan bentuk sediaan tersebut. Perlu diingatkan bahawa kesemua proses ini bertujuan untuk memastikan hanya dadah yang ceria dan berkesan sahaja digunakan untuk membentuk sesuatu bentuk sediaan dan apabila bentuk sediaan diambil oleh pengguna, dadah akan dibebaskan dalam kuantiti yang mencukupi dalam masa yang sesuai.

PENEMUAN DADAH

Sejarah perubatan menunjukkan bahawa sumber asli digunakan pada peringkat permulaan sebagai dadah untuk mengubati sesuatu penyakit. Sumber asli yang digunakan terdiri daripada haiwan, tumbuhan, dan juga bahan semula jadi daripada manusia. Sebagai contoh, kulit kayu Chinchona digunakan sebagai penawar penyakit malaria. Perkembangan dalam bidang kimia menyebabkab bahan aktif yang terdapat dalam sumber asli dikenal pasti dan kecenderungan untuk mendapatkan bahan aktif dalam kuantiti yang tinggi dan murah seterusnya mengalakkan penggunaan sintesis kimia dalam menghasilkan dadah baru berdasarkan struktur kimia bahan aktif yang diperolehi daripada sumber asli.

PENCIRIAN ASAS SECARA KIMIA DAN BIOLOGI

Pencirian kimia membolehkan struktur kimia dadah ditentukan dan seterusnya potensi kegunaan dadah baru tersebut dapat diramal dengan menggunakan perhubungan struktur kimia dengan aktiviti dadah yang lain. Penentuan struktur kimia juga memboleh sintesis kimia yang lebih kos efektif dilakukan pada peringkat pengeluaran di samping membantu mendapatkan kaedah analisis dadah yang sesuai pada peringkat selanjutnya. Juga, bahan bendasing yang muncul bersama dadah semasa proses penghasilan dadah dapat dipastikan dan proses penceriaan dilakukan untuk mendapatkan dadah yang paling ceria.

Pencirian dari segi biologi pula membolehkan penilaian awal terhadap kesan dadah di dalam haiwan ujian. Data seperti kesan utama dan sekunder dan toksik diperoleh semasa peingkat kajian ini. Di samping menggunakan haiwan ujian, kajian secara in-vitro seperti kultur sel dan perfusi organ terpencil juga dilakukan untuk menentukan mekanisma tindakan dadah ke atas sel atau organ.

PENILAIAN KESELAMATAN PADA PERINGKAT HAIWAN UJIAN

Semasa peringkat ini, kajian ketoksikan secara akut dan kronik dilakukan untuk mendapatkan penilaian secara relatif tentang ketoksikan dadah terhadap manusia. Dos dadah yang meningkat pada tapak pemberian yang berlainan diberikan kepada beberapa haiwan ujian dan kadar kematian haiwan ujian pada setiap dos diteliti. Parameter yang digunakan untuk mencirikan kajian seperti ini ialah dos letal 50 (LD50) yang merupakan dos yang menyebabkan kematian kepada 50% haiwan ujian.

Ujian-ujian lain yang dilakukan pada peringkat ini ialah ujian karsinogen, ujian fertiliti, ujian teratologi dan ujian mutagenisiti. Ujian fertiliti dilakukan untuk mengkaji sama ada dadah akan menghasilkan kesan toksik atau tidak ke atas sistem reproduktif haiwan ujian serta juga melihat sama ada dadah akan mempengaruhi proses pembahagian sel yang terlibat dalam proses pembesaran haiwan atau tidak. Pada ujian ini, dadah akan diberikan kepada kumpulan haiwan ujian sebelum proses persenyawaan berlaku. Setelah persenyawaan terjadi, sebahagian haiwan betina akan dibunuh sebelum tempoh kelahiran untuk meneliti fetus yang terdapat di dalam uterus dari segi kecacatan atau resorpsi. Baki kumpulan haiwan betina tersebut akan dibiarkan melahirkan anak yang akan digunakan untuk mengkaji kecacatan yang timbul semasa anak haiwan sedang membesar.

Ujian teratologi dilakukan sama seperti ujian fertiliti tetapi kajian memdalam dilakukan terhadap fetus yang terdapat di dalam uterus. Fetus tersebut akan dikaji dari segi kesempurnaan organ termasuk tulang dan bentuk fizikal.

Ujian mutageniti akan dilakukan sekiranya dadah baru disyaki akan menyebabkan mutasi gen, kerosakan kromosom atau mengganggu proses pemulihan DNA. Penilian ujian ini adalah berdasarkan sama ada struktur kimia yang baru menyerupai struktur kimia agen mutasi yang diketahui atau tidak. Ujian ini biasanya dilakukan ke atas bakteria, kulat dan sel manusia. Ciri DNA sel-sel tersebut diteliti untuk melihat sebarang perubahan yang berlaku.

Pemerhatian terhadap keselamatan sesuatu dadah sangat penting kerana sesuatu dadah yang diambil itu sepatutnya memulihkan kesihatan dan tidak mendatangkan kemudaratan kepada tubuh pengguna. Contoh yang menunjukkan betapa pentingnya penilaian keselamatan dapat dilihat daripada dadah talidomid yang digunakan pada masa dahulu untuk merawat penyakit morning sickness yang berlaku pada ibu mengandung. Dadah tersebut telah digunakan secara meluas di Eropah dan Kanada, dan didapati ini menyebabkan kecacatan anggota tubuh pada bayi yang dilahirkan oleh pengguna dadah tersebut.

FARMAKOLOGI MANUSIA

Setelah data awal diperoleh daripada haiwan ujian, kajian selanjutnya melibatkan penggunaan sukarelawan sihat sebagai subjek kajian. Kajian ke atas manusia dapat mengesahkan tindakan dadah yang diperoleh di dalam haiwan ujian. Pada kes tertentu, kesan dadah di dalam badan manusia berlainan dengan kes yang didapati di dalam haiwan ujian. Sebagai contoh, dadah imipramin hidroklorida didapati menghasilkan kesan trankuiliser (ketegangan) ke atas haiwan ujian sedangkan kesan antidepressen (menghilang perasaan resah gelisah) dihasilkan daripada manusia, Secara tak langsung, dadah imipramin hidroklorida menunjukkan bahawa kajian ke atas manusia berupaya memperoleh kesan baru untuk sesuatu dadah yang tidak ditunjukkan di dalam haiwan ujian. Sekiranya kesan berlainan diperoleh antara manusia dengan haiwan ujian, perbezaan ini timbul kerana pengendalian dadah yang berbeza di dalam tubuh haiwan dan manusia.

Kajian farmakologi yang dilakukan ke atas manusia juga dikenali sebagai ujian klinikal fasa pertama. Dalam kajian ini, sukarelawan yang sihat dan normal dipilih sebagai subjek kajian. Keizinan direkodkan daripada subjek kajian dan pemeriksaan kesihatan yang lengkap dilakukan dari segi fizikal dan biokimia. Protokol atau tatacara kajian akan akan dikemukakan untuk dipertimbangkan oleh suatu jawatankuasa bebas tentang etika penyelidikan dadah baru. Maklumat yang perlu dikemukakan termasuk onjektif kajian, data haiwan ujian, dan tatacara kajian ke atas manusia serta kaedah analisis data manusia.

Semasa peringkat ini, objektif kajian termasuk kesan pengambilan dadah secara kronik untuk menentukan pengumpulan dadah di dalam badan manusia tidak akan menghasilkan kesan sampingan, memastikan aktiviti farmakologi dadah di dalam manusia, mengkaji serta membandingkan ciri farmakokinetik dadah yang diperoleh daripada formulasi yang berlainan dan menepati keperluan badan kawalan dadah supaya dadah boleh diberikan kepada pesakit dalam kajian peringkat kedua, ketiga dan keempat.

Secara ringkas, tatacara kajian dilakukan dengan pemberian dos dadah yang sedikit kepada subjek kajian sekurang-kurangnya dua saluran, iaitu intracena dan oral. Pada peringkat awal, dos tunggal diberikan kepada subjek dan sampel darah diperoleh untuk menentukan profil kepekatan dadah di dalam darah melawan masa. Semasa kepekatan dadah dimonitorkan, keadaan subjek akan diteliti untuk melihat kesan farmakologi dan kesan sampingan dadah.

Dos dadah kemudiannya ditingkatkan untuk mendapatkan perhubungan dos dengan kesan farmakologi. Apabila data kepekatan dadah melawan masa diperoleh, ciri- ciri penyerapan, taburan dadah di dalam badan, metabolisme dadah dan ekskresi dadah diperoleh. Setelah data dos tunggal diperoleh, dadah diberikan berulang kali kepada subjek dan kesan pengumpulan dadah di dalam badan diteliti untuk melihat kesan sampingan dadah. Setelah kajian dilakukan, perhubungan gerak balas farmakologi dadah akan dikaitkan dengan kepekatan dadah di dalam darah.

PENILAIAN KESELAMATAN DAN EFIKASI KE ATAS MANUSIA

Ujian klinikal peringkat seterusnya dilakukan untuk menilai keselamatan dan keberkesanan (efikasi) dadah pada pesakit. Setelah kajian ke atas farmakologi manusia menunjukkan bahawa dos tunggal dan dos multipel secara relatif adalah selamat kepada manusia normal.

Percubaan klinikal yang dilakukan ke atas pesakit adalah rumit kerana pesakit akan mempunyai darjah keterukan penyakit yang berbeza dan penilaian keberkesanan sesuatu dadah harus mengambil kira perbezaan dalam darjah keterukan penyakit. Pada sesetengah penyakit, penilaian keberkesanan dadah agak sukar ditentukan secara tepat pada pesakit dengan penyakit gangguan mental sebagai akibat penyakit kanser.

Terdapat empat fasa dalam ujian klinikal dan setiap fasa klinikal mengambil masa yang panjang untuk dilengkapkan. Secara umum penilaian klinikal sesuatu dadah mengambil masa sekurang-kurangnya satu hingga tiga tahun. Peringkat pertama merupakan kajian farmakologi yang dilakukan ke atas manusia normal untuk mendapatkan julat dos yang sesuai daripada perhubungan dos dadah dengan keberkesanan dadah.

Sebelum ujian klinikal dilakukan, andaian yang diambil ialah sesuatu dadah baru tidak akan mendatangkan kesan sewaktu merawat atau memulihkan keadaan sesuatu penyakit jika dibandingkan dengan rawatan atau dadah yang sedia wujud. Ujian klinikal untuk membuktikan andaian yang diambil adalah salah dadah tersebut sebenarnya mempunyai kesan terhadap sesuatu penyakit jika dibandingkan dengan rawatan yang sedia wujud. Ujian bandingan yang dilakukan boleh dipilih daripada kategori berikut:

1. Dadah baru dibandingkan dengan suatu dadah lain yang telah diketahui keberkesanannya sewaktu merawat sesuatu penyakit yang sama dengan dadah baru.
2. Dadah baru dibandingkan dengan suatu plasebo sewaktu rawatan sesuatu penyakit. Dalam kes ini, plasebo merupakan bahan lengai dari segi farmakologi dan oleh itu, ia tidak akan mendatangkan sebarang kesan ke atas rawatan penyakit. Kelemahan dalam menggunakan kategori ini kerana plasebo telah diketahui mendatangkan kesan ke atas rawatan penyakit dari segi aspek spikologi.
3. Dadah baru diberikan dalam regimen rawatan yang tertentu dan perbandingan dilakukan dengan ujian yang tidak mengandungi rawatan tertentu.

Untuk mengurangkan bias di dalam ujian klinikal, beberapa rupa bentuk ujian dapat digunakan dalam mendapatkan kebarangkalian yang tinggi untuk kesan sebenar sesuatu dadah. Ujian klinikal boleh dilakukan secara terbuka atau tertutup untuk mengurangkan bias tersebut. Ujian secara terbuka bermaksud kedua -dua pihak doktor dan pesakit mengetahui jenis dadah yang digunakan serta kaedah perbandingan yang dilakukan. Dalam ujian sedemikian, darjah bias adalah tinggi dan ia akan mempengaruhi keputusan ujian. Untuk mengurangkan bias ini, dua darjah pengetahuan maklumat ujian dimasukkan ke dalam ujian klinikal.

Darjah pertama dinamakan sebagai ujian rabun. Satu pihak merupakan ujian yang memberikan keistimewaan kepada doktor untuk mengetahui jenis dadah yang diberikan kepada pesakit sedangkan pesakit tidak memperoleh apa-apa maklumat berkenaan dadah yang diterima itu. Darjah kedua, iaitu ujian rabun dua pihak merupakan ujian yang menghadkan maklumat tentang jenis dadah yang digunakan dalam sebarang ujian kepada kedua-kedua pihak doktor dan pesakit.

Semasa ujian klinikal dilakukan, pemerhatian khas diberikan kepada pensakit kanak-kanak dan pesakit tua kerana kedua-dua kumpulan ini mempunyai ciri farmakokinetik dadah yang berbeza. pada kedua-dua, dos yang digunakan agak rendah disebabkan oleh fungsi badan yang secara relatif berbeza dengan manusia dewasa.