Farmasi dan Teknologi: Aspek Pembangunan Dadah

Oleh: Prof. Madya Mohamed Isa Abd. Majid
          Dewan Kosmik
          Ogos 1997

PENGHASILAN BENTUK SEDIAAN

PENGHASILAN bentuk sediaan atau formulasi merupakan langkah pemilihan gabungan terbaik antara dadah dengan bahan lengai yang lain. Bahan lengai yang terpilih mestilah membebaskan bahan aktif atau dadah supaya dadah tersebut dapat bertindak dengan tapak tindakan dan juga memastikan dadah dapat disampaikan untuk tujuan penggunaannya. Bentuk sediaan yang dihasilkan mestilah juga menarik supaya pengguna dapat mengambil bentuk sediaan seperti yang diarahkan.

Sesuatu dadah biasanya disediakan dalam beberapa bentuk sediaan bergantung pada masa permulaan tindakan dadah penerimaan pesakit. Sebagai contoh, dadah hidrokortison yang dinguakan bagi rawatan penyakit inflamasi, alergi dan kekurangan fungsi kelenjar adrenal disediakan dalam dua bentuk sediaan, iaitu tablet dan suntikan. Sekiranya sesuatu penyakit memerlukan rawatan kecemasan, maka bentuk tersebut akan menghasilkan tindak balas dadah yang cepat. Untuk penyakit yang tidak serius, pemberian secara oral digunakan untuk memudahkan penerimaan dadah tersebut. Pada kes tertentu, jika pesakit tersebut seperti pesakit kanak-kanak yang sukar menerima dalam bentuk tablet, maka sediaan tablet diubah suai menjadi bentuk ampaian atau larutan.

Walaupun terdapat beberapa cara menyediaan sesuatu dadah, bentuk sediaan umum yang dihasilkan pada masa kini dapat digolongkan kepada due jenis, iaitu sediaan sistemik yang meliputi sediaan oral seperti kapsul, ampaian dan imulasi, dan sediaan parenteral (sediaan suntikan). Sediaan jenis ini biasanya menggunakan proses penyerapan dadah ke dalam darah sama ada melalui jalan seperti oral atau suntikan dan kesan dadah diperolehi apabila dadah dibawa oleh darah ke tapak tindakan. Jenis bentuk sediaan yang kedua ialah sediaan setempat yang digunakan untuk mendapatkan kesan setempat seperti sediaan transdermal yang diletakkan di atas kulit, sediaan semburan yang disampaikan terus ke dalam paru-paru atau pada kawasan kulit, supositori, sediaan mata dan sediaan telinga. Walaupun sediaan setempat digunakan untuk mendapatkan kesan pada sesuatu kawasan tertentu sahaja, sediaan tersebut juga digunakan untuk menyampaikan dadah ke dalam saluran peredaran darah. Sebgai contoh, sediaan transdermal telah digunakan untuk menyampaikan dadah melalui kulit ke dalam sistem peredaran darah dan sediaan sedemikian dikenali sebagai sistem terapi transdermal, iaitu untuk membezakan sistem ini dengan sediaan transdermal yang lain. Terdapat tiga jenis sistem transdermal yang dapat diperolehi di pasaran pada masa sekarang. Sistem pertama yang dikenali sebagai sistem Transderm-Nitro digunakan satu kali sehari untuk mendapatkan dadah nitrogliserin bagi rawatan angin pektoris. Sistem kedua, iaitu Transderm- Scop pula membebaskan dadah Skopolamin bagi melindungi diri daripada penyakit mabuk perjalan selama tiga hari. Akhir sekali, sistem terapi transdermal untuk dadah klonidin (Catapres-TTS) yang digunakan untuk rawatan hipertensi selama satu minggu.

PENGILANGAN

Proses pengilangan pada peringkat awal, iaitu di makmal melibatkan bahan yang digunakan dalam kuantiti yang sederhana. Apabila sesuatu sediaan dadah telah dipastikan untuk kegunaan manusia, maka langkah-langkah penghasilan perlu ditingkatkan supaya proses pengeluaran sediaan dadah benar-benar kos efektif dan akan menghasilkan sediaan dadah yang mempunyai kesan yang sama dengan sediaan dadah peringkat makmal. Kebiasaannya sesebuah syarikat pengeluaran akan mengadakan makmal skala pandu yang bertujuan untuk mengkaji proses pengeluaran sediaan dadah secara besar-besaran setelah suatu bentuk sediaan didapati berpotensi untuk dihasilkan secara besar-besaran.

Proses penghasilan sesuatu sediaan dadah secara besar-besaran pada masa kini, mestilah dilakukan dalam keadaan atau cara pengeluaran yang bersistematik. Di Malaysia, Pihak Berkuasa Kawalan Dadah (PBKD) telah menetapkan beberapa garis panduan yang mesti dilakukan supaya proses pengeluaran dadah dilakukan akan menghasilkan dadah yang berkualiti dan bebas daripada kontaminasi benda asing melalui mekanisme pemeriksaan setiap langkah pengeluaran. Garis panduan ini dikenali sebagai amalan pengilangan baik. Mengikut amalan pengilangan baik, setiap premis pengilangan mestilah berada dalam keadaan bersih, mempunyai kelengkapan pengilangan yang bersesuaian serta disenggara dalam keadaan sempurna dan bersih, dan kakitangan yang terlibat dalam proses pengilangan benar-benar terlatih dalam proses pengeluaran sediaan dadah. Selain tiga keperluan utama, iaitu premis, kelengkapan dan kakitangan, amalan pengilangan yang baik juga menekankan pembentukan dua proses kawalan yang perlu ada di dalam sesebuah kilang, iaitu dokumentasi pengeluaran dan kawalan mutu semasa proses pengeluaran.

Dokumentasi pengeluaran melibatkan pembentukan rekod tentang proses pengeluaran supaya sebarang kesalahan atau pencemaran proses penyediaan dadah dapat ditentukan atau diteliti kemudian kelak. Dengan adanya kawalan ini dalam proses pengeluaran melalui formula dan kaedah piawai, risiko kekeliruan serta ketinggalan sebarang langkah pengeluaran dapat dibatasi. Langkah-langkah kawalan dan rekod dapat diwujudkan termasuk:

1. Setiap langkah signifikan dalam proses pengeluaran seperti pemilihan, penimbangan dan pengukuran komponen pengeluaran, penimbangan dan pengukuran semasa proses pengeluaran dan penentuan hasil akhir dilakukan oleh seseorang kakitangan yang layak dan diperiksa semula oleh kakitangan yang berkelayakan.
2. Setiap bekas dan kelengkapan pengeluaran dikenal pasti terlebih dahulu sebelum proses pengeluaran bermula. Setiap perkakas dan alat dipastikan berada dalam bersih dan diasingkan supaya kontaminasi bahan atau salah campuran bahan dapat diatasi.
3. Langkah berjaga-jaga ke atas bahan pengeluaran perlu diambil supaya perbuatan khianat tidak dapat dilakukan. Langkah ini dilakukan dengan menyimpan bahan di dalam stor yang berkunci.
4. Sampel diambil semasa proses pengeluaran dilakukan supaya kawalan mutu ke atas hasil akhir dipenuhi.

Melalui kawalan mutu yang diadakan pada setiap langkah pengeluaran, spesifikasi serta pengujian piawai dan hasil akhir dapat dilakukan dan seterusnya membolehkan penilaian kualiti ke atas hasil akhir. Sekiranya spesifikasi hasil akhir menyamai piawai dan hasil akhir dapat dilakukan dan seterusnya membolehkan penilaian kualiti ke atas hasil akhir. Sekiranya spesifikasi hasil akhir menyamai piawai yang ditetapkan, maka hari akhir pengeluaran barulah boleh dipasarkan kepada masyarakat. Fungsi kawalan mutu di dalam sesebuah kilang pengeluaran termasuk:-

1. Pengekalan rekod induk bagi kesemua ujian kawalan mutu ke atas bahan mentah, sampel proses pengeluaran dan hasil akhir harus disimpan untuk pengujian masa hadapan.
2. Melakukan ujian kawalan mutu serta kestabilan ke atas hasil akhir.
3. Menentukan sama ada sesuatu hasil atau bahan keluaran boleh dipasarkan berdasarkan ujian yang memenuhi piawai yang ditetapkan.
4. Mengawal semua bahan yang digunakan dalam proses pengilangan.
5. Kawalan ke atas proses perlabelan.
6. Pemeriksaan dan penilaian komponen pembungkusan.
7. Mengawal bahan mentah yang digunakan untuk pengilangan.

PROSES MENEPATI KAWALAN UNDANG-UNDANG

Kajian perkembangan undang-undang yang dikenakan ke atas bentuk sediaan dadah menunjukkan bahawa tujuan asal proses dilakukan ialah untuk memastikan kualiti sediaan dadah. Melalui kawalan undang-undang ini, sediaan dadah yang dipasarkan kepada masyarakat akan mengandungi bahan dadah yang tercatit di atas label dan pengguna dijamin terhadap sebarang kesan daripada sediaan dadah tersebut.

Oleh itu, amalan tidak sihat seperti dakwaan salah tentang tujuan bentuk sediaan atau campuran palsu dalam sediaan dadah untuk menipu masyarakat dapat dibendung. Satu aspek lain yang menyebabkan undang-undang dikenakan pada dadah adalah untuk mengawal masalah ketagihan atau penyalahgunaan dadah.

Pengalaman yang diperoleh daripada perkembangan dadah menyebabkan kawalan undang-undang diketatkan lagi untuk melindungi masyarakat. Sebagai contoh, tragedi talidomod yang menyebabkan kesan kecacatan fizikal ke atas bayi-bayi yang dilahirkan oleh pengguna wanita menyebabkan kriteria keselamatan dimasukkan ke dalam kawalan undang-undang.

Walaupun kualiti dan keselamatan diberi perhatian dalam bentuk sediaan dadah, masalah bentuk sediaan tidak mempunyai kesan atau efikasi menyebabkan timbulnya keraguan masyarakat terhadap dadah moden. Atas sebab ini, kawalan undang-undang terhadap sediaan dadah melibatkan penelitian data kualiti, keselamatan dan efikasi dadah.

UNDANG-UNDANG MALAYSIA BERKAITAN PENGHASILAN DAN PENJUALAN BENTUK SEDIAAN DADAH

Akta utama Undang-undang Malaysia yang mengawal penghasilan bentuk sediaan dadah ialah Akta Jualan Dadah (Pindaan 1989). Mengikut kata tersebut serta peraturan yang dibuat di bawah akta tersebut, iaitu Peraturan Kawalan Dadah dan Kosmetik, 1984, setiap keluaran dadah dan kosmetik tidak boleh dikilangkan, dijualkan, dibekalkan atau diimpot melainkan keluaran tersebut telahpun melalui proses pendaftaran dengan Pihak Berkuasa Kawalan Dadah (PBKD), sebuah badan yang menilai sesuatu keluaran dadah dan individu yang terlibat dengan empat aktiviti sebelum ini telah diberi lesen oleh pihak PBKD.

Dalam perlaksanaan undang-undang ini, PBKD secara keseluruhan bertanggunjawab ke atas pendaftaran dan perlesenan sesuatu bentuk sediaan atau kosmetik, penetapan piawai yang baik dalam pengilangan keluaran berdaftar (ini juga dinamakan sebagai amalan pengilangan yang bai), pemeriksaan, memasuki premis dan merampas sesuatu keluaran berdaftar yang melanggar syarat pendaftaran.

Melalui aktiviti pendaftaran, sesuatu keluaran baru yang dipohon untuk didaftarkan haruslah disertakan dengan data-data berikut:- ciri-ciri keluaran, penilaian keselamatan dan keberkesanan dadah, salinan label utama dan label- label lain yang digunakan, senarai bahan lengai yang digunakan sebagai komponen keluaran, laporan kandungan dadah dalam sediaan yang ditentukan melalui kaedah analisis yang digunakan, penerangan tentang kaedah yang digunakan untuk menghasilkan sesuatu keluaran, alat-alat yang dikawal semasa penghasilan penyediaan dan pembungkusan sesuatu keluaran serta, jika perlu, kajian kebioperolehan untuk sesuatu keluaran baru dibandingkan dengan sediaan keluaran piawaian yang telah diluluskan. Melalui kawalan perlesesan pula penghasilan, pengimport, dan penjualan secara borong bagi sediaan dadah dan kosmetik dapat ditumpukan kepada orang perseorangan yang telah dilatih dan berpengalaman dalam bidang dadah dan kosmetik.

Untuk pengilangan sesuatu keluaran berdaftar, PBKD telah menetapkan bahawa semua kakitangan yang diambil bekerja di semua peringkat pengilangan mestilah memenuhi syarat-syarat berikut:-

1. Mempunyai kelayakan yang sesuai bagi setiap aktiviti kerja.
2. Mempunyai pengalaman yang mencukupi dan kompenen dari segi teknik pengilangan.
3. Sentiasa dilatih semasa tempoh perkhidmatan supaya teknologi baru dapat dimasukkan ke dalam aktiviti pengilangan.
4. Sentiasa berada dalam kesihatan yang baik.

Selain keperluan kakitangan, PBKD juga mengambil perhatian terhadap premis yang disyorkan, kelengkapan yang digunakan, operasi pengilang, pembentukan jabatan kawalan mutu yang mengawasi setiap proses, dan langkah pengilangan serta penyenggaraan rekod pengedaran untuk setiap keluaran, jika perlu, panggilan balik setiap keluaran dapat dilakukan dengan segera. PBKD juga menetapkan tanggungjawab setiap pemegang lesen, kecuali pemegang lesen pemgimport untuk percubaan klinikal melaporkan sebarang tindak balas buruk atau berlawanan yang timbul sebagai akibat penggunaan keluaran berdaftar kepada pihak PBKD setelah menerima aduan tindak balas buruk daripada pengguna.

PEMASARAN DAN PEMONITORAN POS PEMASARAN

Apabila sesuatu dadah dipasarkan, ahli farmasi bertanggungjawab menentukan bahawa sesuatu yang diberikan kepada pesakit atau pengguna benar-benar selamat. Perhatian ini penting kerana pada peringkat awal pembentukan sesuatu dadah, ujian yang dilakukan hanyalah melibatkan sampel pesakit yang terhad. Oleh itu, apabila bilangan pengguna meningkat serta dadah digunakan untuk tempoh masa yang panjang, terdapat kemungkinan timbulnya kesan mudarat dadah yang belum diketahui. Sebagai contoh, dadah penghalang beta, iaitu proktolol diluluskan untuk dipasarkan pada awal tahun 70-an berdasarkan ciri pengurangan denyutan jantung. Semasa dadah ini berada di pasaran, beberapa kesan mudarat dadah tersebut muncul seperti konjunktivitis dan kerosakan kornea yang membawa kepada penglihatan menjadi buta akibat penggunaan dadah ini untuk jangka masa lama. Berdasarkan munculnya kesan mudarat, maka dadah tersebut telah ditarik keluar daripada pasaran.

Daripada contoh yang diberikan, apabila sesuatu dadah berada di pasaran, proses pemonitoran dilakukan untuk mendapatkan kesan dadah daripada bilangan pesakit yang lebih besar. Selain aspek kesan dadah, seseorang pengguna mungkin juga menghidapi pelbagai komplikasi penyakit yang memerlukan pengambilan beberapa jenis dadah. Apabila keadaan polifarmasi ini timbul, maka persoalan tentang interaksi dadah menjadi mustahak dan keserasian dadah dengan kehadiran dadah- dadah lain perlu diperiksa. Interaksi dadah dapat belaku dari segi gangguan dalam proses penyerapan dan dadah-dadah lain, persaingan terhadap tapak pengikatan protein didalam serum, perubahan metabolisme dadah dan persaingan proses ekskresi dadah lain. Semasa peringkat pemasaran dadah, kemungkinan interaksi dadah berlaku harus juga diberi perhatian oleh ahli farmasi.

Maklumat dadah juga penting semasa peringkat pemasaran dadah. Maklumat dadah yang tepat berkenaan denga mekamisme tindakan dadah, kegunaan dadah dalam rawatan, dos dadah yang disyorkan untuk rawatan, profil farmakokinetik dan kesan sampingan yang mungkin timbul berguna bagi membantu para pengamal perubatan menimbang rasional pemberian dadah kepada pesakit. Untuk pesakit pula, maklumat ringkas yang menerangkan tujuan pengambilan dadah serta cara penggunaan dadah dan seterusnya kesan maksimum dadah dapat juga diperoleh.

Peranan ahli farmasi dalam menyampaikan maklumat sebenar kepada kedua-dua pihak, iaitu para doktor dan pesakit sangat penting pada masa sekarang kerana kaedah pemasaran, seperti iklan dan wakil perubatan yang dilakukan oleh syarikat pengeluar ubat-ubatan begitu canggih sehingga menyukarkan penilaian sesuatu dadah. Untuk mengimbangi maklumat yang diberikan oleh syarikat pengeluar, seseorang ahli farmasi haruslah menilai semula data yang dikemukan untuk sesuatu dadah dan menentukan sama ada sesuatu dadah benar-benar kos efektif, selamat dan mempunyai efikasi.

Untuk mengimbangi maklumat yang diterima oleh pesakit melalui iklan media massa, seseorang ahli farmasi mestilah bertindak sebagai penasihat dadah untuk membantu ahli masyarakat dalam memilih sesuatu sediaan dadah terutama sediaan di atas kaunter. Dalam pemilihan sediaan dadah yang sesuai, seseorang pengguna mungkin tidak mempunyai kepakaran menilai sesuatu yang sesuai dalam pemilihan dadah.