Ubat - Ujian Teliti Sebelum Dipasarkan

Oleh: Prof. Madya Mohamed Isa Abd. Majid
          Dewan Kosmik
          April 1998

Sejarah perubatan menunjukkan bahawa sumber asli telah digunakan pada peringkat permulaan sebagai ubat untuk mengubati sesuatu penyakit. Sumber asli yang digunakan termasuklah haiwan, tumbuhan dan juga bahan semulajadi daripada manusia. Misalnya, kulit kayu pokok Chinchona digunakan sebagai penawar penyakit malaria. Seiring dengan perkembangan dalam bidang kimia, pelbagai penemuan bahan aktif yang terdapat dalam sumber asli dikenal pasti.

Selain itu, kecenderungan untuk mendapatkan bahan aktif dalam kuantiti yang tinggi dan murah turut menggalakkan penggunaan sintesis kimia dalam menghasilkan ubat baru berdasarkan struktur kimia bahan aktif yang diperolehi daripada sumber asli. Perkembangan dalam bidang farmakologi atau tindakan ubat dan seterusnya menghasilkan ubat yang bertindak secara khusus.

Melalui pencirian kimia, struktur kimia ubat boleh ditentukan dan potensinya dapat diramalkan dengan menggunakan perhubungan struktur kimia dan aktiviti ubat yang lain. Penentuan struktur kimia juga membolehkan sintesis kimia yang lebih kos efektif, dilakukan pada peringkat pengeluaran di samping membantu mendapatkan kaedah analisis ubat yang sesuai pada peringkat selanjutnya.

Juga, bahan bendasing yang muncul bersama ubat semasa proses penghasilan ubat dapat dipastikan dan proses pencirian dilakukan untuk mendapatkan piawai yang paling ceria.

Selain kajian ke atas struktur kimia, kajian terperinci juga melibatkan beberapa langkah sebagaimana yang diberikan di dalam jadual 1:

Manakala pencirian dari segi biologi pula membolehkan penilaian awal terhadap kesan ubat di dalam haiwan yang diuji. Data seperti kesan utama dan sekunder, toksik, taburan dan ciri farmakokinetik ubat diperolehi semasa peringkat kajian ini. Di samping menggunakan haiwan ujian, kajian secara in vitro juga dilakukan untuk menentukan mekanisme tindakan ubat ke atas sel atau organ. Teknik seperti kultur sel dan perfusi organ terpencil turut digunakan dalam kajian seperti ini.

Semasa peringkat ini, kajian ketoksikan secara akut dan kronik dilakukan untuk mendapatkan penilaian secara relatif tentang ketoksikan ubat terhadap manusia. Dos ubat yang meningkat pada tapak pemberian yang berlainan diberikan kepada beberapa haiwan ujian dan kadar kematian haiwan ujian pada setiap dos diteliti.

Parameter yang digunakan untuk mencirikan kajian seperti ini ialah dose letal 50 yang merupakan dos yang menyebabkan kematian kepada 50 peratus haiwan ujian.

Ujian-ujian lain yang dilakukan pada peringkat ini ialah ujian karsinogen, ujian fertiliti, ujian teratologi dan ujian mutagenisiti.

Ujian fertiliti dilakukan untuk mengkaji sama ada ubat akan menghasilkan kesan toksik atau tidak kepada sistem reproduktif haiwan ujian dan sama ada ubat tersebut akan pengaruhi proses pembahagian sel yang terlibat dalam proses pembesaran haiwan atau tidak.

Pada ujian ini, ubat akan diberikan kepada kumpulan haiwan ujian sebelum proses persenyawaan berlaku. Setelah persenyawaan terjadi, sebahagian haiwan betina akan dibunuh sebelum tempoh kelahiran untuk meneliti fetus yang terdapat didalam uterus dari segi kecacatan. Manakala baki kumpulan haiwan betina berkenaan pula akan dibiarkan melahirkan anak yang akan digunakan untuk mengkaji kecacatan yang mungkin timbul semasa haiwan itu sedang membesar.

Ujian teratoloji juga turut dilakukan sebagaimana ujian fertiliti, tetapi kajian ini lebih menekankan terhadap fetus di dalam uterus. Fetus akan dikaji dari segi kesempurnaan organ termasuk tulang dan rupa bentuk fizikal haiwan yang dikaji. Selain itu, ujian mutagenisiti akan dilakukan sekiranya ubat baru disyaki telah menyebabkan mutasi gen, kerosakan kromoson atau menganggu proses pemulihan DNA. Penilaian ujian ini adalah berdasarkan sama ada struktur kimia yang baru menyerupai struktur kimia agen mutasi yang diketahui atau tidak. Ujian ini biasanya dilakukan ke atas bakteria, kular dan sel mamalia. Ciri DNA sel-sel tersebut di teliti untuk melihat sebarang perubahan yang berlaku.

Pemerhatian terhadap keselamatan sesuatu ubat sangat penting kerana ubat yang diambil itu sepatutnya berfungsi untuk memulihkan kesihatan dan tidak mendatangkan kemudaratan kepada tubuh pengguna. Contoh yang menunjukkan betapa pentingnya penilaian keselamatan dapat dilihat daripada ubat talidomid yang digunakan pada masa dahulu untuk merawat penyakit morning sickness pada ibu mengandung. Ubat tersebut yang sememangnya telah digunakan secara meluas di Eropah dan Kanada ini telah didapati menjadi punca kecacatan anggota tubuh pada bayi yang dilahirkan oleh pengguna ubat tersebut.

Penghasilan bentuk sediaan atau formulasi merupakan langkah pemilihan bahan lengai yang lain. Bahan lengai yang terpilih mestilah membebaskan bahan aktif atau ubat supaya ubat tersebut dapat bertindak dengan tapak tindakan dan juga memastikan ubat tersebut dapat disampaikan untuk tujuan penggunaannya. Bentuk sediaan yang dihasilkan mestilah juga menarik supaya pengguna dapat mengambil bentuk sediaan sebagaimana yang diarahkan.

Sesuatu ubat biasanya disediakan dalam beberapa bentuk sediaan bergantung pada masa permulaan tindakan ubat dan penerimaan pesakit. Sebagai contoh, ubat hidrokortison yang digunakan bagi rawatan penyakit inflamasi dan alergi disedikan dalam dua sediaan, iaitu tablet dan suntikan. Sekiranya seseorang pesakit memerlukan rawatan kecemasan, maka bentuk suntikan akan diberikan kerana bentuk tersebut akan menghasilkan tindak balas yang cepat. Bagi pesakit yang tidak serius, pemberian secara oral digunakan untuk memudahkan penerimaan ubat tersebut.

Dalam kes tertentu, jika pesakit dikalangan kanak-kanak yang sukar menerima ubat dalam bentuk tablet, maka sediaan tablet diubahsuaikan menjadi bentuk ampaian atau larutan. Namun begitu, apabila sesuatu bentuk dos diambil secara oral, ubat akan diserap masuk ke dalam saluran darah dan kepekatan ubat di dalam darah atau bendalir tisu akan meningkat.

Apabila ubat berada di dalam badan, maka proses metabolisme ubat atau eliminasi ubat akan bertindak untuk mengurangkan amaun ubat di dalam badan. Pada peringkat awal kehadiran ubat, proses penyerapan mengatasi proses eliminasi dan kepekatan ubat di dalam darah atau bendalir tisu akan meningkat sehingga ke satu puncak. Paras puncak kepekatan ubat di dalam darah (atau bendalir tisu) sebenarnya merujuk kepada keseimbangan antara proses penyerapan dengan proses eliminasi.

Selepas kepekatan puncak diperolehi, proses eliminasi mengatasi proses penyerapan dan dengan yang demikian, kepekatan ubat di dalam darah (atau bendalir tisu) pula akan menyusut.

Setelah data awal diperolehi daripada haiwan ujian, kajian selanjutnya membabitkan penggunaan sukarelawan sihat sebagai subjek kajian. Kajian ke atas manusia dapat mengesahkan tindakan ubat yang diperolehi di dalam haiwan ujian. Pada kes tertentu, kesan ubat di dalam badan manusia berlainan dengan kesan yang didapati di dalam haiwan ujian. Misalnya, ubat imipramin hidroklorida didapati menghasilkan kesan trankuiliser (penenang) ke atas haiwan ujian sedangkan kesan antidepresant (penghilang perasaan murung) dihasilkan daripada manusia.

Secara tidak langsung, ubat imipramin hidroklorida, menunjukkan bahawa kajian ke atas manusia mampu memperolehi kesan baru untuk sesuatu ubat yang tidak ditunjukkan di dalam haiwan ujian. Sekiranya kesan yang berlainan diperolehi antara manusia dengan haiwan ujian, perbezaan ini timbul kerana pengendalian ubat yang berbeza di dalam tubuh haiwan dan manusia.

Selain itu kajian farmakologi yang dilakukan ke atas manusia juga dikenali sebagai ujian klinikal fasa pertama. Dalam kajian ini, sukarelawan yang sihat dan normal dipilih sebagai subjek kajian. Keizinan direkodkan daripada subjek kajian dan pemeriksaan kesihatan yang lengkap dilakukan dari segi fizikal dan biokimia. Kemudiannya, tatacara kajian akan dikemukakan untuk dipertimbangkan oleh suatu jawatankuasa bebas mengenai etika penyelidikan ubat baru. Maklumat yang perlu dikemukakan termasuk objektif kajian, data haiwan ujian, dan tatacara kajian ke atas manusia serta kaedah analisis data manusia.

Semasa peringkat ini, objektif kajian, termasuk kajian kesan pengambilan ubat secara kronik untuk menentukan pengumpulan ubat di dalam badan manusia tidak akan menghasilkan kesan sampingan, memastikan aktiviti farmakologi ubat di dalam manusia, mengkaji serta membandingkan ciri farmakokinetik ubat yang diperolehi daripada formulasi yang berlainan dan menepati keperluan badan kawalan ubat supaya ubat boleh diberikan kepada pesakit kajian peringkat kedua, ketiga dan keempat.

Secara ringkasnya, tatacara kajian dilakukan dengan pemberian dos ubat yang sedikit kepada subjek kajian melalui sekurang-kurangnya dua saluran, iaitu secara suntikan dan oral. Pada peringkat awal, dos tunggal diberikan kepada subjek dan sampel daah diperolehi untuk menentukan profil kepekatan ubat di dalam darah melawan masa. Semasa kepekatan ubat dimonitorkan, keadaan subjek akan diteliti untuk melihat kesan yang dikehendaki dan kesan sampingan ubat. Dos ubat kemudiannya ditingkatkan untuk mendapatkan perhubungan dos dengan kesan tindakan. Apabila data kepekatan ubat melawan masa diperoleh ciri-ciri penyerapan, taburan ubat di dalam badan, metabolisme ubat dan ekskresi ubat dapat diperolehi. Setelah data tunggal diperolehi, ubat diberikan berulang kali kepada subjek dan kesan pengumpulan ubat di dalam badan diteliti untuk melihat kesan sampingan ubat. Kemudiannya, kajian dilakukan yang mana perhubungan gerak balas ubat akan dikaitkan dengan kepekatan ubat di dalam darah.

Ujian klinikal peringkat seterusnya dilakukan untuk menilai keselamatan dan keberkesanan ubat pada pesakit setelah kajian ke atas manusia menunjukkan bahawa dos tunggal dan dos berulang adalah selamat kepada manusia normal. Percubaan klinikal yang dilakukan ke atas pesakit adalah agak rumit kerana pesakit akan mempunyai darjah keterukan penyakit yang berbeza dan penilaian keberkesanan sesuatu ubat harus mengambil kira perbezaan dalam darjah keterusan penyakit.

Terdapat empat fasa dalam ujian klinikal dan setiap fasa mengambil masa yang panjang untuk dilengkapkan. Secara umum, penilaian klinikal sesuatu ubat mengambil masa sekurang-kurangnya tiga hingga empat tahun. Peringkat pertama merupakan kajian farmakologi yang dilakukan ke atas manusia normal untuk mendapatkan julat dos yang sesuai daripada perhubungan dos ubat dengan keberkesanan ubat. Fasa kedua melibatkan bilangan pesakit yang lebih besar. Fasa keempat pula merupakan kajian klinikal yang dilakukan ke atas pesakit setelah ubat didaftarkan dan dipasarkan secara aktif.

Proses pengilangan pada peringkat awal iaitu di makmal membabitkan bahan yang digunakan dalam kuantiti yang sederhana. Apabila sesuatu sediaan ubat telah dipastikan untuk kegunaan, maka langkah-langkah penghasilan perlu ditingkatkan supaya proses pengeluaran sediaan ubat yang mempunyai kesan yang sama dengan sediaan ubat peringkat makmal.

Kebiasaannya, sesebuah syarikat pengeluaran akan mengadakan makmal skala pilot yang bertujuan untuk mengkaji proses pengeluaran sediaan uabat secara besar-besaran. Beberapa garis panduan mesti dilakukan supaya proses pengeluaran ubat mampu menghasilkan ubat yang berkualiti dan bebas daripada kontaminasi bendasing melalui mekanisma pemeriksaan setiap langkah pengeluaran. Garis panduan ini dikenali sebagai amalan pengilangan baik.

Melalui kaedah ini, setiap premis pengilangan mestilah berada dalam keadaan bersih, mempunyai kelengkapan pengilangan yang bersesuaian serta diselenggarakan dalam keadaan sempurna, dan kakitangan yang terlibat dalam proses pengilangan benar-benar terlatih dalam proses pengeluaran sediaan ubat.

Selain tiga keperluan utama, iaitu premis, kelengkapan dan kakitangan, amalan pengilangan baik juga menekankan pembentukan dua proses kawalan yang perlu ada di dalam sesebuah kilang, iaitu dokumentasi pengeluaran dan kawalan mutu semasa proses pengeluaran. Dokumentasi pengeluaran membabitkan pembentukan rekod tentang proses pengeluaran supaya sebaran kesalahan atau pencemaran proses penyediaan ubat dapat ditentukan atau diteliti kemudian kelak. Dengan adanya kawalan ini dalam proses pengeluaran, melalui formula dan kaedah piawai, risiko kekeliruan serta ketinggalan sebarang langkah pengeluaran dapat dibatasi.

Selain itu, kawalan mutu turut diadakan pada setiap langkah pengeluaran, spesifikasi serta pengujian piawai dan hasil akhir dapat dilakukan dan seterusnya membolehkan penilaian kualiti ke atas hasil akhir. Sekiranya spesifikasi hasil akhir menyamai piawai yang ditetapkan, maka hasil akhir pengeluaran barulah boleh dipasarkan kepada masyarakat.